Para ahli mendiskusikan data apa yang perlu dipertimbangkan ketika memilih kandidat obat berpotensi tinggi dan bagaimana AI dapat dimanfaatkan dalam penemuan obat kimia obat.

Dalam perkembangan awal kimia obat banyak pertimbangan, seperti penentuan agen yang menjanjikan dan bentuk sediaan. Teknologi Farmasi mewawancarai Chase Smith, PhD, ilmuwan aplikasi senior di Optibrium (perusahaan perangkat lunak untuk penemuan obat), dan Kevin Short, direktur kimia obat di Verseon International (perusahaan farmasi tahap klinis), yang membahas pertimbangan utama untuk bahan obat dalam pengembangan awal , tantangan dan peluang dalam kimia obat-obatan, data apa yang perlu dipertimbangkan saat memilih kandidat obat berpotensi tinggi, dan bagaimana kecerdasan buatan (AI) dapat dimanfaatkan dalam proses ini.

Pertimbangan utama dalam pengembangan awal

Teknologi Farmasi: Apa pertimbangan utama saat bekerja dengan bahan obat pada fase pengembangan awal?

Pendek (Ayat): Pertimbangan umum yang paling jelas adalah apakah ada banyak jalur ke depan atau tidak. Karena ahli kimia obat pasti akan mensintesis beberapa putaran senyawa untuk mengoptimalkan sifat fisikokimia, ahli farmakologi perlu memastikan ada model farmakokinetik dan penyakit yang mudah diakses dan relevan, yang akan menginterogasi kandidat senyawa. Perlu ada hubungan fungsional antara potensi di in vitro tes dan in vivo kemanjuran pada manusia. Selama semua hal di atas, ahli kimia obat terus-menerus perlu memperhatikan sifat fisikokimia, dan [consider] apakah optimasi lebih lanjut mempertahankan rencana awal untuk memberikan obat dengan metode yang diinginkan (yaitu, oral, intravena, intraperitoneal, dll, rute pemberian).

Smith (Optibrium): Idealnya, seseorang dapat menguji calon obat potensial apa pun dalam model penyakit yang telah terbukti dengan baik, memungkinkan Anda selalu mengidentifikasi senyawa terbaik. Secara realistis, ruang kimia terlalu luas, dan model penyakit tahap awal yang baik seringkali tidak praktis untuk dijalankan karena biaya atau throughput yang terlalu rendah.

Akibatnya, pendekatan bertahap ke tahap penemuan yang berbeda diambil di mana kriteria kunci bergeser saat proyek berkembang. Sejak awal, fokusnya seringkali hanya pada aktivitas dan mungkin selektivitas. Seiring berjalannya waktu, ruang lingkup diperluas untuk mencakup rentang ADMET . yang lebih luas [absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity] properti sebelum akhirnya berfokus pada PK/PD [pharmacokinetics/pharmacodynamics]keamanan, dan kemampuan manufaktur dalam skala besar.

Penemuan awal telah membuat langkah besar dalam strategi dan metode untuk meningkatkan throughput dan memaksimalkan pengambilan sampel ruang kimia. Namun, tantangan terbesar adalah memindahkan beberapa indikator tahap selanjutnya (ADMET hilir, PK/PD, keselamatan) lebih awal dalam proses. Alat komputasi sekarang semakin berkontribusi untuk ini, dengan kinerja pemodelan prediktif yang terus meningkat yang bersinergi dengan pembuatan ide dan kemampuan enumerasi perpustakaan terpandu. Alat-alat ini memfasilitasi pemutaran virtual yang ditingkatkan, sehingga menghasilkan prediksi berkualitas lebih tinggi. Secara keseluruhan, ini membantu untuk lebih cepat mengidentifikasi bahan kimia berkualitas tinggi sekaligus menghindari petunjuk palsu sebelum menginvestasikan sumber daya yang signifikan.

Tantangan dan peluang

Teknologi Farmasi: Apa yang Anda lihat sebagai tantangan terbesar dalam kimia obat dalam pengembangan obat awal? Area terbesar untuk peluang?

Smith (Optibrium): Salah satu kesulitan utama adalah bahwa temuan dari pengujian dan pengukuran tahap awal sering gagal diterjemahkan ke tahap selanjutnya dan sistem yang jauh lebih kompleks, seperti model hewan atau bahkan manusia. Masalah lain adalah bahwa data penemuan obat awal secara inheren berisik karena ketidakpastian pengukuran dan kesalahan eksperimental. Hal ini dapat mengarahkan proyek ke arah yang salah, membuang-buang waktu dan sumber daya yang dapat dialokasikan dengan lebih baik atau menyebabkan hilangnya peluang.

Meskipun ada banyak hype dan janji seputar AI dalam penemuan obat, banyak yang masih belum terbukti. Namun, beberapa teknologi terbukti mendorong batas-batas dari apa yang mungkin. [Particular] metode berkinerja baik yang secara efektif menjelaskan sifat data dalam penemuan obat awal, variabilitas dan ketidakpastian yang relatif tinggi dalam pengukuran, dan fakta bahwa sebagian besar senyawa hanya diukur dalam subset pengujian karena kendala waktu atau biaya (data jarang) . Selain itu, untuk membangun kepercayaan dan penerimaan oleh para ilmuwan, teknologi AI perlu diselaraskan dengan cara para ilmuwan penemuan berpikir dan bekerja untuk mencapai adopsi yang lebih besar dan secara signifikan meningkatkan tingkat keberhasilan dan kecepatan penemuan obat.

Pendek (Ayat): Tantangan yang paling jelas berhubungan dengan penyakit dengan hambatan tambahan untuk pengiriman obat, seperti melintasi penghalang darah-otak. Menemukan obat yang siap dikirim untuk Parkinson, Alzheimer, multiple sclerosis, dan penyakit terkait sistem saraf pusat (SSP) lainnya jauh lebih kompleks daripada pengembangan obat non-SSP yang khas. Pada saat yang sama, tantangan dalam pengembangan obat SSP berarti mengobati kondisi ini juga merupakan arena peluang besar. Adapun jenis peluang sistemik lain dalam kimia obat, penggunaan semua data yang tersedia dan penerapan AI untuk pengoptimalan timbal atau penggunaan kembali obat yang ada menjadi pertimbangan.

Mengumpulkan dan memanfaatkan data

Teknologi Farmasi: Data apa yang perlu dipertimbangkan dalam memilih kandidat obat berpotensi tinggi? Dengan cara apa data tersebut dapat diatur dan digunakan dengan sebaik-baiknya?

Pendek (Ayat): Banyak data klinis tentang obat yang dipasarkan dan calon obat tersedia untuk umum. Ada juga beberapa data lain yang dipublikasikan tentang senyawa dari kampanye kimia obat yang berhasil dan gagal. Sayangnya, data dari kampanye yang gagal relatif jarang karena perusahaan memiliki banyak disinsentif untuk mempublikasikan informasi tersebut. Terlepas dari apakah volume data dari program yang gagal melebihi volume untuk program yang berhasil atau tidak, sebagian besar setuju bahwa semua data—termasuk data untuk program yang gagal—berharga untuk memajukan bidang ini. Data lengkap perlu dikumpulkan dan dianonimkan dengan cara yang tersedia dan berguna untuk memberikan insentif bagi publikasi dan menghilangkan kekhawatiran bahwa merilis data akan membahayakan kekayaan intelektual.

Smith (Optibrium): Jenis data yang dikumpulkan saat ini (seperti aktivitas, kelarutan, stabilitas metabolisme, dll.) kemungkinan besar tidak akan berubah secara signifikan dalam waktu dekat. Sebagian besar program penemuan obat awal dimulai dari serangkaian dasar pengujian awal dan pengukuran senyawa yang dirancang untuk memberikan bukti prinsip bahwa gagasan yang dipertimbangkan memiliki manfaat. Faktor yang memperumit adalah bahwa area terapeutik yang ditargetkan juga akan memengaruhi persepsi pentingnya satu jenis data di atas yang lain. Jadi, bukan jenis data yang dihasilkan, tetapi kualitas dan kuantitas data awal yang, jika ditingkatkan, akan bermanfaat bagi program di masa mendatang. Alat komputasi mendukung ilmuwan penemuan obat untuk membuat keputusan yang efektif berdasarkan data yang kompleks. Ini membantu menargetkan senyawa berkualitas tinggi untuk sintesis dan pengujian dan dengan cepat fokus pada senyawa terbaik untuk pengembangan ke studi tahap selanjutnya. Secara khusus, pendekatan komputasi yang memungkinkan wawasan translasi dari data awal untuk memprediksi lebih baik, data tahap selanjutnya yang lebih kompleks, seperti PK/PD, in vivo kemanjuran, dan hasil keamanan, meningkatkan tingkat keberhasilan dan kecepatan penemuan.

Persyaratannya adalah bahwa data disimpan dalam format yang mudah diakses. Data yang tidak andal dan mudah diakses untuk proses komputasi merupakan penghalang kemajuan. Pada dasarnya, data menjadi tertutup atau tertutup dari analisis yang lebih dalam, sehingga membatasi nilai dan dampaknya pada proses penemuan obat. Data yang tidak dapat diakses juga menghambat potensi upaya kolaboratif antar program, baik internal maupun eksternal organisasi mereka.

Kecerdasan buatan dalam kimia obat

Teknologi Farmasi: Bagaimana AI dapat dimanfaatkan dalam bidang kimia obat?

Smith (Optibrium): Ada tiga aplikasi utama AI di bidang kimia obat: 1) prediksi sifat senyawa, berdasarkan pembelajaran dari senyawa dan data yang ada; 2) kimia generatif, yang menghasilkan gagasan (struktur) senyawa baru untuk dipertimbangkan dalam konteks proyek penemuan obat; dan 3) prediksi reaksi, atau analisis retrosintetik, yang dapat mengevaluasi kelayakan sintetik secara efisien. Di luar penemuan obat, pengembangan utama dalam AI adalah metode pembelajaran mendalam yang memanfaatkan kumpulan data (Big Data) yang besar, tepat, dan lengkap untuk menghasilkan model prediktif dengan kualitas yang belum pernah terjadi sebelumnya. Sebaliknya, data yang tersedia dalam proyek penemuan obat awal adalah urutan besarnya lebih kecil daripada di bidang lain. Selain itu, data penemuan obat sangat bervariasi dan jarang karena fakta bahwa sebagian besar senyawa hanya diukur dalam himpunan bagian dari spektrum pengujian penuh. Namun, perkembangan terbaru dalam metode AI memungkinkan mereka untuk menghasilkan wawasan bahkan dari data yang menantang ini untuk menyoroti peluang yang mungkin terlewatkan karena data yang tidak pasti, hilang, atau tidak akurat. Namun, ahli kimia obat-obatan, dengan pengalaman dan pengetahuan tentang kimia dan biologi yang mendasari suatu proyek, ditempatkan secara ideal untuk membuat keputusan terdidik yang juga dapat memandu mesin AI. Ini adalah konsep kecerdasan tambahan, di mana pakar manusia dan algoritme AI bergabung untuk mencapai hasil terbaik.

Pendek (Ayat): Saat kami mengumpulkan kumpulan data yang jauh lebih besar dan lebih kompleks dari pengujian prediktif fungsional yang semakin canggih, alat pembelajaran mesin berpotensi membuat operasi kimia obat lebih efisien. Ada area lain di mana AI bisa berguna. Misalnya, protein yang saling terkait secara fungsional (misalnya, kinase, protease, dan reseptor berpasangan G-protein) dan inhibitornya yang saling terkait secara struktural cocok untuk dianalisis dengan alat AI. AI yang memeriksa hubungan struktur-aktivitas yang kompleks juga dapat membantu dalam pengoptimalan prospek. Alat AI lainnya dapat membantu mengintegrasikan siklus pengembangan kimia obat dengan kimia proses dan manufaktur dalam skala besar. Meskipun ada banyak kegembiraan seputar AI saat ini, satu pertanyaan penting yang belum terjawab adalah apakah AI akan memungkinkan ahli kimia obat untuk memecahkan masalah yang tidak dapat diselesaikan jika tidak. Itu masih harus dilihat.

Tentang Penulis

Meg Rivers adalah editor senior untuk Teknologi Farmasi Grup dan BioPharm Internasional.

Detail artikel

Teknologi Farmasi
Jil. 46, No.4
April 2022
Halaman: 21–22

Kutipan

Jika merujuk pada artikel ini, silakan mengutipnya sebagai M. Rivers, “Kimia Obat Perkembangan Awal: Memanfaatkan Data dan Kecerdasan Buatan,” Teknologi Farmasi46 (4) 2022.